The Lancet综述：HIV的治疗和预防

点击数：11632014-07-28 12:31:23　来源: 上海美盛医疗器械有限公司

岁月无情，时间在默默地流逝，导弹无情，HIV专家逝去，但这些都挡不住HIV领域所取得的成就。南非开普敦大学的研究人员对HIV的治疗和预防进行综述，发表在2014年7月的The Lancet上，现将主要内容编译如下。

由于抗逆转录病毒治疗的推广，HIV患者寿命延长。虽然HIV新发感染人数从2002年的330万降到了2012年的230万，但是HIV感染者的人数仍在增加。

全球艾滋病相关死亡人数在2005年达到高峰，估计有230万人，但在2012年下降到160万。截至2012年，约有970万低收入和中等收入国家的HIV感染者已经开始接受抗逆转录病毒治疗。

对HIV潜伏感染和潜伏库的研究可能会给HIV提供新的治疗手段。非艾滋病（进行抗逆转录病毒治疗患者死亡的重要原因）患者出现免疫激活越来越受到重视。

HIV预防领域的突破对公共卫生来说十分重要。这些突破包括男性包皮环切术，抗逆转录病毒药物治疗预防母婴传播、预防人与人之间的HIV传播，以及用于暴露前预防（PrEP）的抗逆转录病毒药物。其他预防干预措施也在如火如荼地进行中，特别是疫苗和阴道杀菌剂。

流行病学

目前关于HIV的起源已经明了。HIV来源于非洲灵长类动物中流行的猴免疫缺陷病毒（SIV）。丛林猎人可能是第一批HIV感染者。1型HIV来源于猿，而2型HIV来源于白眉猴。

HIV-1共有四群，其中M，N，O群起源于黑猩猩，而P群来自大猩猩。N，O，P群只在西非流行。而M群是全球HIV流行的主要病毒株，大约开始于100年前。

M群主要包括9种亚型：A-D，F-H，J和K。其中C亚型主要在非洲和印度，占2007年全球HIV-1感染的48%。B亚型主要在西欧，美国和澳大利亚。重组亚型的流行也正变得越来越普遍。

HIV-1的遗传多样性主要是由于逆转录酶容易出错，从而导致病毒的高突变率。HIV-2主要在西非流行，引起的临床症状与HIV-1相似，但免疫缺陷的进展缓慢，且HIV-2不具有传染性。

2012年，全球共有3530万人感染HIV。撒哈拉以南的非洲地区，尤其是南非，是全球HIV负担最重的地区（70.8%，图1）。

 

 

 

 

图1.2012年全球HIV感染数

由于抗逆转录病毒药物的治疗，HIV的全球流行病学发生了明显的变化。截至2012年，在低收入和中等收入国家，已经有970万HIV感染者开始了抗逆转录病毒治疗。

由于抗逆转录病毒治疗使HIV感染者的寿命延长，全球HIV感染者从2002年的3100万增加到2012年的3530万，然而全球HIV新发感染数已经从2002年的330万下降到2012年的230万。

全球HIV新发感染数下降的主要原因是由于异性性传播的减少。对注射毒品者的惩罚性态度（特别是在东欧）限制了阿片类药物替代疗法、分发针头和注射器策略的实施，而这些方法可以有效地减少HIV传播。

在一些以男男性行为为HIV主要传播途径的地区（如欧洲的中部和西方以及美洲），尽管抗逆转录病毒治疗的覆盖范围高（例如，2012年拉丁美洲为75%，2010英国为80%），但HIV的新发感染率仍保持稳定。

HIV在男同中流行的主要原因十分复杂，包括由于有效的抗逆转录病毒治疗导致高风险行为的增加（这种现象被称为医疗乐观心理），肛交传播HIV的高风险，多个性伴侣和歧视。

在UNAIDS的全球计划中，21个非洲国家的儿童新发感染数在2009年和2012年之间下降了38%。主要原因是预防母婴传播抗逆转录病毒治疗的增加。然而，与成人相比，儿童进行抗逆转录病毒治疗的人数要远低于成人。

HIV是全球疾病负担的主要原因之一。2010年，HIV为全球30岁-44岁成人死亡的主要病因，全年龄段的第5大死因。全球艾滋病相关的死亡人数在2005年达到高峰，共有230万人，2012年下降到160万。高收入国家进行抗逆转录病毒治疗的HIV感染者中有50%不是死于AIDS。

研究发现，非艾滋病相关的死因主要是非HIV相关的癌症（23.5%），心血管疾病（15.7%）和肝脏疾病（14.1%）。HIV感染者心肌梗死的发生率要高50%。HIV感染者中肝脏疾病比较常见，主要是因为乙肝和丙肝和HIV有相似的传播途径。

在低收入和中等收入国家，特别是非洲，结核病的发病率和死亡率仍然是很高。在一项前抗逆转录病毒时代进行的研究发现：HIV感染后1年内，由于免疫力的下降，结核的感染风险翻番。

在CD4+T细胞＜50/uL的患者中，发病率可达25.7/100人年。在世界范围内，HIV相关的肺结核死亡率正在降低。在非洲，许多HIV感染者死于未确诊的结核感染。

HIV-1的传播途径

HIV-1传播风险增加最重要因素是患者体内的病毒载量（血浆HIV-RNA拷贝数/毫升），每增加1 log10，风险增加2.4倍。急性HIV感染的最初几个月导致非常高的血浆病毒载量，这是HIV性传播的重要动力。血浆中HIV病毒载量下降0.7log10，HIV性传播的风险则下降50%。

通过血浆病毒载量的矫正后，精液和宫颈管内的病毒载量是HIV-1性传播风险的独立预测因子。增加HIV性传播风险的其他相关因素包括性传播疾病（尤其是任何原因引起的生殖器溃疡，单纯疱疹病毒2型（HSV-2）感染和细菌性阴道炎），妊娠和肛门性行为。男性包皮环切术可以降低HIV传播的风险。

观察性研究表明，使用长效注射性孕激素避孕的妇女感染HIV的风险增加，而口服避孕药物的妇女不增加。非洲的东部和南部，年轻女性HIV新发感染率很高。同时在这些地区长效注射性孕激素是最常见的避孕药物。这些地区的医疗机构应该尽快确认长效注射性孕激素是否与HIV传播存在相关性。

许多行为因素可以增加HIV的性传播风险，包括多个性伙伴和群交。非洲单阳异性夫妻的研究发现，避孕套的使用可使每次性交传播HIV-1的风险减少78%。性别的不平等是HIV流行的重要驱动力，尤其在撒哈拉沙漠以南非洲地区，女性占HIV感染者的57%。

注射和非注射毒品的使用包括酒精，与危险性行为的增加有关，且通过共享针头注射吸毒可造成HIV传播。南非的研究发现，遭受亲密伴侣暴力的女性HIV感染的发生率增加。

UNAIDS已经确定了对HIV患者的歧视和侮辱，及对高危人群的惩罚性法律（如男男性行为者、注射毒品者和商业性性工作者）是人们接受HIV检测，获得医疗帮助和预防措施的障碍。

发病机制

1、HIV的生命周期和宿主的免疫反应

 

 

 

 

 

 

 

 

 

图2.HIV生命周期以及不同抗逆转录病毒药物的作用靶点

HIV的主要靶细胞是活化的CD4 T淋巴细胞。病毒的进入主要通过病毒与CD4和趋化因子辅助受体的相互作用，CCR5或CXCR4。表达CD4和趋化因子的其他细胞也会被感染，包括静息CD4T细胞，单核细胞和巨噬细胞，树突状细胞。

非CD4依赖的HIV感染也可以发生，特别是星状细胞和肾小管上皮细胞。随后的HIV基因表达与HIV相关性神经认知障碍（与星形胶质细胞相关）和肾病（与上皮细胞相关）的发病机制有密切关系。一系列的宿主蛋白与HIV蛋白或DNA的相互作用可以在特定的细胞类型中制约或促进HIV的复制（表1）。

表1. 与HIV蛋白或DNA相互作用的宿主蛋白，限制或促进HIV对人类细胞的感染
通过粘膜传播HIV的模型通常从一个原始病毒开始。这个病毒具有独特的表型特征，包括使用CCR5而不是CXR4，增强与树突状细胞的相互作用和抵抗干扰素α的作用。原始病毒的传播，伴随着HIV病毒的快速复制，而后诱导炎症细胞因子和趋化因子的产生，这与乙肝和丙肝的轻度免疫学反应形成鲜明的对比。

然后，病毒载量下降到一个所谓的“阈值”，这很大程度上取决于先天性和适应性免疫反应（图3）。

在感染后不久，HIV感染的CD8很快由T细胞介导被杀死。适应性免疫反应的选择压力造成了HIV关键表位的突变，导致免疫逃避。某些 HLA表型的个体，比如HLA-B27等位基因的个体在感染B亚型病毒后，可以产生高亲和力，多功能性对免疫主导和逃避的病毒都有效的免疫应答。

然而，几乎所有的个体都会发生HIV特异性的T细胞衰竭，主要特征为总的和HIV病毒特异性T细胞中程序性死亡1（PD-1）的高表达和功能的缺失。

图3.HIV感染的自然周期以及抗转录病毒治疗后的变化

在感染后约3个月，中和抗体产生，为了逃避中和免疫，病毒选择出突变体。约20%的患者能产生广谱中和抗体，它能中和许多HIV-1亚型。这些抗体的特点是高体细胞突变，通常需要几年。广谱中和抗体通常不会给患者带来收益，由于病毒免疫逃避突变体的产生。使用新型抗原设计策略生产广谱中和抗体是疫苗研究的一大焦点。

针对HIV病毒的先天免疫反应主要是由自然杀伤细胞介导的，也是病毒控制的关键因素。病毒免疫逃逸突变体也会出现并限制自然杀伤细胞的抗病毒效应。

2、免疫功能紊乱

HIV感染的标志是渐进的CD4 T细胞数减少，主要是由于CD4 T细胞的产生减少、破坏增加。CD4 T细胞减少的原因包括病毒的直接感染，合胞体形成的旁观者效应，免疫激活，增殖和衰老。在感染早期，外周循环CD4 T细胞会出现短暂的减少，随后恢复到接近正常水平，然后缓慢下降50-100细胞每μL（图3）。

在胃肠道，很早就发生活化CD4 T细胞的大量消耗，这对T细胞的稳态产生重要影响，而且抗逆转录病毒治疗的作用甚微。除了CD4T细胞总数的下降，T细胞亚群也产生了巨大的变化，这其中包括TH17细胞的大量缺失，还有粘膜相关性T细胞（与细菌的免疫力有关）。

胃肠道中的淋巴细胞的大量丢失，连同肠上皮细胞的凋亡，胃肠道渗透性的增强导致血浆微生物浓度的增加，如脂多糖（LPS）。最后，成纤维细胞网状细胞网络和胶原沉积的破坏，淋巴组织中T细胞存活因子白细胞介素7（IL-7）的接触受限，进一步加剧了CD4和 CD8幼稚T细胞的减少。

3、免疫激活

HIV感染的特征还包括免疫（先天性和获得性免疫系统）激活的增加，凝血功能的异常。免疫激活的驱动程序包括HIV直接激活浆细胞样树突状细胞（pDC）中的Toll样受体（TLR7和TLR 8），导致干扰素-α的产生；

微生物的异位使LPS可以活化TLR4，导致促炎细胞因子白细胞介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNFα）的产生；病毒（如巨细胞病毒）的共感染可以诱导巨细胞病毒特异性T细胞活化；TH17细胞和调节性T细胞的下降（特别是在胃肠道）。

即使在经过抗逆转录病毒治疗后HIV感染者体内的CD4T细胞恢复正常，局部炎症和免疫活化仍然存在（图3）。接受治疗的HIV感染者局部炎症与病人的死亡率，心血管疾病，癌症，神经系统疾病，肝脏疾病密切相关。

对已经达到病毒学抑制的患者，用整合酶抑制剂进行强化抗逆转录病毒治疗可以使约1/3的患者T细胞活化减少。这些数据显示，低水平的HIV复制可能会导致持续的炎症反应。对混合感染（如巨细胞病毒和丙型肝炎）进行治疗也可以降低T细胞的活化。

虽然许多研究已经确定了不同生物标志物与炎症和不良临床事件之间的相关性，但是很难确认它们之间的因果关系。到目前为止，针对HIV患者减少局部炎症的措施在几个不同的研究中取得了良好的结果。

用于其他适应症的几种药物（例如，阿司匹林，他汀类药物，血管紧张素转换酶抑制剂和羟氯喹）都有可能减少HIV相关的炎症反应。已经达到病毒学抑制的HIV感染者，进行抗炎治疗是否具有明显的临床收益，尚需要随机对照实验的验证。

治疗

1、抗逆转录病毒疗法

联合抗逆转录病毒治疗方案能够抑制病毒的复制。这种疗法在上世纪90年代末开始出现，使HIV感染从一个致死性的疾病转化为慢性疾病。目前市场上已经有超过25种药物，这些药物在病毒各个生命周期阻断HIV的复制（图2）。

目前推荐的抗逆转录病毒药物治疗方案毒性更小，更有效，药物负担少，剂量少于最初基于蛋白酶抑制剂（PI）的方案。

标准抗逆转录病毒疗法联合两种核苷逆转录酶抑制剂（恩曲他滨或拉米夫定，与阿巴卡韦或替诺福韦或齐多夫定）加一种非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂或整合酶抑制剂。

几种有效的核苷逆转录酶抑制剂备用方案可用于不耐受，或出现耐药性的患者。

抗逆转录病毒药物的肾毒性详见：http://orthop.dxy.cn/article/74053。

在开始抗逆转录病毒治疗后，血浆病毒载量可以在3个月内下降到大多数商业检测水平以下。（图3）与之相反，CD4T细胞的恢复结果不定。

对低收入国家HIV感染者的研究发现：在6个月的抗逆转录病毒治疗后，56%的患者出现成功的病毒学和CD4响应，而19%有病毒学应答无CD4响应，15%有CD4反应而没有病毒学应答。

无CD4反应的患者，不管有没有病毒学响应都与多个危险因素相关，可能会出现较差的临床结局，包括严重的非AIDS事件。IL-2的增加可以增加CD4T细胞数，但没有临床收益。

白细胞介素7，可以提高幼稚和记忆T细胞的增殖，也可以增加CD4 T细胞计数。但这个结果是否增强临床受益还未知。然而，白细胞介素7有增加 HIV潜伏感染T细胞数的不良影响。

（1）抗逆转录病毒治疗后与CD4T细胞恢复相关的危险因素小结

宿主因素：老年，CD4的最低点，高HIV RNA基线；HLA基因型；基因多态性（趋化因子受体—CCR5D32，细胞因子受体—白介素7受体，Fas/Fas配体）

病毒因素：CXCR4型病毒株；巨细胞病毒，丙肝病毒或庚型肝炎病毒共感染

免疫学因素：低胸腺输出量；骨髓功能较差；免疫活化增强；复制；衰老；PD-1表达量增多；凋亡增加。

对于低收入和中等收入国家，WHO建议采用标准的一线抗逆转录病毒疗法（非核苷类逆转录酶抑制剂+双核苷类逆转录酶抑制剂）和二线的抗逆转录病毒疗法（基于利托那韦的蛋白酶抑制剂+双核苷类逆转录酶抑制剂），并限制疗效和毒性监测。

高收入国家的指南允许临床医生选择双核苷逆转录酶抑制剂+非核苷逆转录酶抑制剂，基于利托那韦的蛋白酶抑制剂，或整合酶抑制剂，因为这三个方案有类似的疗效和安全性。随后的抗逆转录病毒疗法可以根据病毒学反应和耐药性检测来改变。

在无法进行病毒载量监测的国家，临床症状和CD4细胞计数监测十分重要，但是这种监测会导致非必要的二线治疗切换和一线治疗的失败方案，这都将增加耐药性基因的突变。病毒载量监测具有良好的经济效应，在资源有限的国家可以进行低成本的病毒载量测试。

有研究比较了南非和瑞士HIV患者接受抗逆转录病毒的疗效。结果发现两个国家的病毒学结果相似，但瑞士人因毒性反应换药的人数要多于南非。

开始抗逆转录病毒治疗后，资源有限的国家，早期死亡率要高于高收入国家，但6个月后两者的差距减少。那些通过抗逆转录病毒治疗达到正常的CD4计数和病毒载量抑制的患者，他们的预期寿命与正常人无异。

（2）早期抗逆转录病毒疗法

越来越多的数据表明，在HIV感染早期，进行短期抗逆转录病毒治疗可以延缓疾病的进展，但需要在急性感染者中进一步研究。

大多数国际指南，包括那些低收入和中等收入国家，将开始抗逆转录病毒治疗的CD4计数提高到500细胞/μL甚至更高。尽管没有确凿的证据表明，对CD4计数高于350细胞/μL的患者进行抗逆转录病毒治疗可以带来明显的临床收益。

早期抗逆转录病毒疗法有望减少HIV的传播，但这种效果的持久性未知，同时药物的毒性和耐药性都限制了患者的临床效益。在低收入和中等收入国家，提高这些患者的依从性是一个重大的挑战。根据2013年WHO的指南，接受治疗的人数将从1670万上升到2590万。

在撒哈拉以南非洲地区，57%的患者开始抗逆转录病毒治疗，其中只有65%的患者3年后仍然坚持抗病毒治疗。在南非，随着抗病毒治疗人数的增长，失访人数也在增加。低依从性不仅仅出现在低收入和中等收入的国家，美国的研究表明，2010年开始治疗的患者只有51%坚持下来。

抗逆转录病毒治疗如果出现持续的病毒复制会导致耐药性突变的选择。依从性较差是耐药性突变产生的重要原因。不同的抗逆转录病毒药物选择耐药突变的能力不同。有些药物（如，拉米夫定，恩曲他滨，依法韦仑，奈韦拉平和拉替拉韦）迅速地选择出耐药突变位点。

而其他大多数的抗逆转录病毒药物耐药突变缓慢，需要同时出现几个突变，才能使药物失效。发生耐药突变的患者可以将耐药株传播给其他人。

在高收入国家，初次接受抗逆转录病毒药物治疗患者的耐药性发生率达10%-17%，然而在低收入和中等收入国家耐药率已经稳步增长到2009年的6.6%。指南建议高收入国家在开始抗逆转录病毒治疗前进行耐药性试验，但这个建议对于低收入国家太昂贵了。

2、免疫重建病

免疫重建病，也被称为免疫重建炎症综合征，是由于原先存在的病原体的特异性免疫反应快速恢复合并免疫失调，从而导致的免疫病理反应，通常发生在抗逆转录病毒治疗开始的最初阶段。触发免疫重建疾病最常见的抗原是：肺结核，隐球菌脑膜炎。

免疫重建病十分常见。有综述报道，其发病率为16.1 %。该疾病的发病率高，但死亡率较低（4.5%），除了隐球菌性脑膜炎患者的免疫重建疾病（死亡率为20.8%）。一项小型的随机对照研究发现，辅助强的松治疗有助于免疫重建病的恢复。

免疫重建疾病通常发生在低CD4患者开始抗逆转录病毒治疗的初级阶段，或者在开始机会性感染治疗后。预防免疫重建病的措施如下：在高CD4细胞计数时开始治疗，当病人出现感染（特别是神经系统感染）时延迟治疗，在抗病毒治疗前筛查和预防机会性感染。

3、潜伏、潜伏库和潜在的治疗方法

尽管抗逆转录病毒疗法在限制HIV复制、降低发病率和死亡率方面取得了巨大的成功，但该疗法不能治愈HIV，需要终身治疗。HIV在体中持续存在。由于静息记忆性T细胞的持续存在和潜伏感染，解剖上的储存库如胃肠道，淋巴组织和中枢神经系统。

潜伏的定义为：HIV病毒DNA整合到宿主基因组，但没有病毒产生。在体外，在特定细胞因子的刺激下，病毒感染静息CD4T细胞可以建立潜伏模型，或将活化的T细胞转换为静息状态。

潜伏存在于中央和外周记忆T细胞和幼稚T细胞。潜伏也可以在单核巨噬细胞和星形胶质细胞中建立，但这些细胞中病毒持续存在的原因未知。

在潜伏感染的静息CD4T细胞中，有许多因素制约HIV从整合的前病毒进行有效的HIV转录，包括前病毒的细胞定位，缺乏转录因子，如NF-κB和活化T细胞的核因子，存在转录抑制因子，和病毒启动子的表观遗传控制（包括组蛋白修饰的乙酰化和甲基化，DNA修饰），病毒蛋白tat的最佳浓度。

此外，还有转录后调控，包括静息T 细胞中的microRNAs。最后，潜伏感染的T细胞在IL-7的刺激下可以进行稳定地增殖，这进一步加深它们的半衰期和持久性。

功能性治愈（不接受抗逆转录病毒疗法，但HIV长期受抑制）和完全治愈（清除所有HIV感染细胞）的出现带来无限希望。已报道1例通过干细胞移植治愈HIV病例和1例出生后即接受抗逆转录病毒治疗的婴儿（http://pediatr.dxy.cn/article/80529）。

目前柏林病人是唯一被治愈的HIV感染者。由于该患者在治疗过程中发现急性髓性白血病需要进行干细胞移植。巧合的是，干细胞的供体是CCR5缺失的纯合子，在接受干细胞移植后的不久，病人就中止了抗逆转录病毒治疗。

6年来，在该患者的血浆和组织内都没有检测到病毒。受该病例的启发，研究人员希望通过锌指技术敲除患者来源的T细胞和干细胞中的CCR5，来重现柏林病人的奇迹。详见http://infect.dxy.cn/article/80489。

早期开始抗逆转录病毒治疗可以减少储存库和保持有效的免疫功能。有报道称，如果在急性感染时就进行抗逆转录病毒治疗，在终止治疗后，1-15%的病人血浆中的病毒水平维持在低水平。超早期的抗逆转录病毒治疗可以限制病毒对中心记忆型T细胞的的感染。

治愈艾滋病的另一种方法是消除潜伏感染的T细胞。目前研究的方法有激活潜伏的HIV，从而诱导病毒蛋白的表达，导致免疫介导的感染细胞清除和细胞溶解（图4）。

图4.细胞HIV感染的潜伏和活化

在体外，许多化合物可以激活潜伏细胞，包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂，甲基化抑制剂，NF-κB激动剂如酪氨酸激酶抑制剂，其他化合物，包括双硫仑。组蛋白去乙酰化酶抑制剂伏立诺他的研究结果表明它可以增加HIV转录，但目前还不清楚单单激活潜伏感染的细胞是否可以有效地将其清除。

另外，可能需要提高HIV特异性T细胞免疫，无论通过接种疫苗或免疫调节治疗。到现在为止，治疗性疫苗没有取得令人满意的结果，尽管最近针对树突状细胞，通过巨细胞病毒载体的疫苗在猴子模型上有一定的希望。

预防

1、HIV-1的母婴传播

在过去的20年中，围产期感染HIV-1的风险显著下降。目前已经清楚婴儿感染HIV-1的具体时间，这为制定适当的干预措施提供了途径。分娩时，如果没有采取干预措施，HIV-1的传播风险为25%，孕期36周后婴儿感染的风险上升，特别是在分娩期内。

出生4周后，母乳喂养HIV-1传播的发生率为8.9/100儿童-年。但在出生头4周，传播率较高。与单独母乳喂养相比，混合喂养使HIV-1传播风险加倍。较长母乳喂养时间是资源贫乏地区的常见事件，如果不进行干预，HIV-1传播给儿童的风险达40%。

推荐HIV-1母婴传播干预措施已将这种风险下降了10倍，现在几乎可以彻底地消除HIV-1母婴传播的风险。

抗逆转录病毒治疗是预防母婴传播的支柱。产前单独使用齐多夫定，在分娩时增加奈韦拉平是有效的干预措施。但它已经被标准的联合抗逆转录病毒治疗取代了。联合抗逆转录病毒治疗可以更有效地预防HIV-1母婴传播，还能减少HIV-1的性传播，减少HIV相关的发病率和死亡率。

抗逆转录病毒治疗应该在妊娠后的头3个月开始。在资源有限国家，由于婴儿的高死亡率，配方奶喂养无法降低婴儿HIV传播。这显示母乳喂养对儿童健康有至关重要的作用。减少通过母乳喂养传播HIV的措施包括：对婴儿使用逆转录病毒疗法或母亲继续联合抗逆转录病毒治疗直到断奶。

WHO建议：HIV感染的孕妇坚持抗逆转录病毒治疗直到断奶或保持终身。

单独使用抗逆转录病毒药物达不到消除HIV-1母婴传播的目标。在HIV高发地区，可以通过产前保健，艾滋病毒检测，增加HIV-1母婴传播的干预措施。在非洲，如果父亲也参与干预，母婴传播干预措施能得到更好地落实。但这往往非常困难。

在低收入和中等收入国家，很多女性没有或延迟产前保健，因此，HIV的母婴传播率相对较高。如果再14周时开始抗逆转录病毒疗法，该传播率就会降低。

另一个挑战是抗逆转录病毒疗法降低母乳喂养的母婴传播。因为最近的荟萃分析发现产后的抗逆转录病毒治疗的依从性显著降低。迫切需要提高产后抗逆转录病毒疗法依从性的研究。

最后，鉴于南非的一些地区，HIV-1每年的新发感染率高达10%，降低年轻女性的HIV新发感染率自关重要，这将会降低HIV-1感染的孕妇和婴儿。

2、性传播

自HIV疫情开始时，性传播预防就是当务之急。没有一个预防措施可以单独地、有效地预防HIV传播，许多干预措施都是控制疫情所必要的。在过去5年，预防措施的研究取得了大量的进展，特别是抗逆转录病毒药物的使用。

具有里程碑意义的HPTN 052研究表明：目前减少HIV性传播最有效的干预措施为抗逆转录病毒治疗。在该项研究中，HIV阳性且CD4细胞计数在350–550细胞/μL的性伴侣被随机分配到立即接受抗逆转录病毒治疗组或延期抗病毒治疗组（当两次CD4细胞计数＜250细胞/μL）。

研究发现，立即接受抗逆转录病毒治疗组使HIV传播事件减少96%，几乎所有人的病毒都得到抑制。HPTN052的研究结果提示有25%的HIV传播不是来源于受感染的伴侣，这表明还需要其他的预防干预措施。

研究人员在南非的KwaZulu-Natal地区评估了抗逆转录病毒治疗覆盖对公共健康的影响。这一地区的HIV流行率相当高。研究发现抗逆转录病毒治疗覆盖率与HIV感染的风险相关。

高抗逆转录病毒治疗覆盖率（定义为30%-40%之间）的社区与低抗逆转录病毒治疗覆盖率（定义为小于10%）的社区相比，HIV感染率要低38%。

由于抗逆转录病毒疗法的有效性需要我们大大提高对HIV的检出率，这些措施包括社区移动的HIV检测中心，全面地普查（基于家庭的HIV检测）。

有效的信息提醒可以调动人们开始抗逆转录病毒治疗的积极性，增强治疗的依从性。但需要注意的是大规模的检测和早期治疗策略会提高病毒耐药性的产生。详见：http://infect.dxy.cn/article/79409。

6个研究中有4个研究表明，每天口服替诺福韦或替诺福韦酯加恩曲他滨进行暴露前预防（Pr-EP）能有效地降低HIV的感染率（图5）。

 

图5.预防HIV性传播干预措施的临床试验

Pr-EP的有效性从44%到75%，和依从性密切相关（表2）。不同的风险因素（认知、Pr-EP的使用情况和Pr-EP的依从性）对不同高危人群的影响还需进一步研究。

表 2 .在暴露前预防（PrEP）队列中，口服替诺福韦-恩曲他滨的依从性和有效预防HIV感染的相关性

	与安慰剂相比的有效性	依从性
Partners PrEP	75%	82%
BotswanaTDF2	62%	79%
Bangkok Tenofovir	49%	67%
IPrEx	44%	51%
Fem-PrEP	6%	26%
VOICE	-4.2%	29%

 

最近，阴道和直肠杀菌剂作为干预措施十分有吸引力。因为它们不像避孕套需要性伴侣的合作。12个临床试验发现，阴道杀菌剂对HIV和其它性传播疾病无效。

研究的重点已转移到针对病毒生命周期不同阶段的阴道杀菌剂。南非的 CAPRISA 004试验发现，在性交前后使用1%泰诺福韦凝胶可以减少39%的艾滋病毒感染率。相比之下，关于FACTS 001研究还需等待。

该研究主要研究1%泰诺福韦凝胶的有效性。考虑到每天或局部给药的麻烦性，研究人员开发了一种新型的给药方式，来缓慢释放药物，如含抗病毒药物的阴道环。详见http://infect.dxy.cn/article/69475。

医学男性包皮环切术是一种有效的艾滋病预防干预措施。3项非洲随机对照研究的荟萃分析发现：它能显着降低男性HIV感染率。在非洲的高危社区，每做8台包皮环切术就可以避免一起HIV感染。

男性包皮环切术可将HIV男传女的概率下降46%。医学男性包皮环切术成本节约而且安全，可以在撒哈拉沙漠以南的非洲地区推广。

尽管男性包皮环切术具有潜在的公共健康好处，过去5年中仍存在一些挑战。“如何提高医学男性包皮环切术的需求”就是其中之一。措施包括向男性及其女性伴侣宣传包皮环切术的益处，提供男性包皮环切术的移动工作站减少手术的时间等。

在几个不同的研究的荟萃分析结果发现，行为干预措施可以减少自我报告的风险行为。一些研究结果发现，避孕套的使用可以减少HIV的发病率。HIV的自愿咨询和检测可以减少自我报告的性伙伴数量，但其效益还需在HIV感染者中验证。

其他减少HIV传播的干预措施包括针对共感染的治疗，尤其是2型单纯疱疹病毒（HSV-2）感染，它可以导致生殖器疱疹。阿昔洛韦、伐昔洛韦降低血浆和生殖器HIV含量。

为了检测HIV的抑制幅度是否可以减少HIV的传播，研究人员进行了一项非洲单阳夫妇的安慰剂对照试验。阿昔洛韦能将血浆中HIV浓度减少0.25 log10，虽这不能减少HIV的传播，却可以轻度延迟HIV疾病进展。伐昔洛韦剂量的增加可以显著降低血浆中HIV载量。

治疗其他共感染的干预措施是否有效还需进一步的研究。第一个基于人群控制性传播疾病的研究表明可以减少HIV的发病率，但随后的3项试验和荟萃分析报道发现对性传播疾病的控制不能降低HIV的发病率。

3、疫苗

HIV的遗传多样性，保护性免疫的不确定性，抗原构成的未知都给疫苗的研制提出了巨大的挑战。HIV疫苗的临床试验结果已经排除了几个候选疫苗，这些疫苗都没有表现出有效性。

有研究使用prime-boost（第一次后再加强）HIV免疫策略。该疫苗使用腺病毒载体疫苗。研究发现预先接种疫苗的人群HIV感染率上升。

RV144临床试验在泰国完成的，这是目前为止唯一的具有保护作用的HIV疫苗。研究结果显示，接种疫苗可以将HIV感染率下降31%。RV144试验的免疫保护作用在加上新型的载体途径可以加强T细胞反应的广度，确认广谱中和抗体的靶点，这些都是将来有希望的疫苗方向。

总结

HIV仍然是全球一个重大的疾病负担，尤其是在撒哈拉以南非洲地区。抗逆转录病毒疗法通过增加患病率，减少HIV的死亡人数，正在改变全球HIV的流行病学。抗逆转录病毒疗法可以通过降低HIV的传播风险来降低HIV的发病率。

抗逆转录病毒疗法的高覆盖率不能降低男男性行为的HIV传播率。男同中的HIV发病率居高不下的原因有：由于有效的抗逆转录病毒治疗使危险性行为增加、肛交传播HIV的高风险、多个性伴侣和接受治疗的耻辱感。对于注射毒品使用者，歧视是他们不接受干预措施和治疗的主要因素。

免疫激活在心血管疾病的发病中起重要作用。抗逆转录病毒治疗可以减轻免疫激活，但不能完全消除。对病毒潜伏和潜伏库的理解可能导致HIV治愈的可能。

目前在HIV预防方面的进展主要还是抗病毒的作用。抗逆转录病毒治疗艾可以减少母婴传播，可以作为高风险组的暴露前预防措施。

在HIV感染早期，进行抗逆转录病毒疗法是否可以减少HIV的传播，目前正在研究。限制HIV的传播仍然存在大量的挑战。尽管经过了20多年的努力，疫苗的有效性仍然难以捉摸。