临床综述：冠脉CT血管造影诊断高危斑块病变影像学特征分析

点击数：12642014-08-12 13:12:04　来源: 上海美盛医疗器械有限公司

【编者按】大多数急性冠脉综合征都是由于动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂而引起的突发管内血栓形成所导致的。而预防急性冠脉综合征的的发生发展，也成为了降低冠心病死亡率和发病率唯一有效的策略。

易于破裂的冠脉病变斑块在形态上与稳定型斑块截然不同，这就提供了一个宝贵的机会，允许医务人员在病变斑块导致临床事件前采用非创伤性影像学检查来鉴别不稳定型斑块。现代CT扫描仪有着亚毫米级别的高空间分辨率和出色的图像质量，能早期探测、标记并定量分析冠状动脉粥样硬化病变。

本文主要阐述冠状动脉CT血管造影作为一种非有创的检查手段，在早期诊断粥样斑块方面的临床意义。

引言

心血管疾病已经成为全球第一死因。大多数心血管病患者都是死于冠心病和卒中，死亡人数将从2008年的1730万激增到2030年的2330万。急性心肌梗死和心脏性猝死是导致患者死亡率急剧上升的罪魁祸首，大多数患者在冠脉事件（急性冠脉综合征【ACS】或突发心脏性猝死）急性发作之前都没有任何征状或者警示征兆。

目前看来，想有效地减轻心血管疾病所带来的负担以及降低死亡率和发病率，只有做好急性冠脉事件的预防工作。但是，如何使用心血管影像学来确定患者是否处于急性冠脉事件的边缘，也是一个急需解决的难题。

当下的诊断策略显然侧重于检测有无心肌缺血和血流动力学管腔狭窄，而不是针对冠状动脉粥样硬化斑块本身。这种策略适合已经出现症状的患者，却忽略了以急性冠脉事件为始发症状的CAD患者。

尸检报告显示，大多数急性冠脉事件的发生，是由于斑块破裂，导致突发管腔内血栓形成所诱发的。易于破裂的冠脉病变斑块在形态上与稳定型斑块截然不同（见图1），利用这点，可以在早期采用非有创的影像学检查来鉴别易损斑块。而且，相对于传统的检测管腔狭窄，检测冠脉斑块的组成和尺寸更有利于早期诊断急性冠脉事件。

图1 稳定型斑块和易损斑块的形态学与功能特征

冠状动脉CT血管造影（CCTA）可以对冠状动脉粥样硬化斑块进行无创性评估，而不仅限于检测冠脉管腔。CCTA可以明确冠脉的分支走向和动脉粥样硬化斑块的整体情况，但一般的检测方法只能辨别管腔狭窄与否或者根据钙离子水平判断斑块类型。

有了新的应用设备，影像指导下的预防、药物治疗和冠脉介入治疗效果都能得到相应的改善。根据斑块特性进行分层，可制定相应的个性治疗方案。因此，我们需要掌握解析CCTA的能力，而不仅仅是判断管腔狭窄情况。

本文既描述了CCTA如何检测并描述易损斑块的形态和功能特性，也展示了最新的图像后处理技术和计算机流体力学模拟技术如何评估冠脉斑块与狭窄。最后，文章还探讨未来的成像技术如何在检测动脉粥样硬化斑块和早期诊断ACS患者方面有着重大的临床意义。

斑块的形态学特征

组织学调查研究表明斑块的三个特点与急性冠脉事件相关：斑块破裂，糜烂，钙化。三分之二的急性血栓形成性心血管事件与薄层纤维帽覆盖的粥样斑块破裂有关（见图1b）。不稳定型斑块和破裂的斑块除了前者有薄层纤维帽覆盖，其余形态上相似。

现学术界普遍认为，这些覆有薄层纤维帽的斑块（TCFA）(纤维帽厚度<65um）是破裂的前兆。目前的CT扫描仪空间分辨率有限（ ≈ 400微米），使得CCTA无法对纤维帽进行形态学分析。组织病理学上认为倾向于破裂的斑块在空间三维上均有增大。

TCFA的脂质坏死中心长度约为2-17mm(平均8mm)，80%的长度会超过1.0mm。这些尺寸都在CCTA的检测阈值之上（＞1mm），而且绝大多数不稳定型斑块会出现在主要的冠状动脉近端，这些部位血管直径较大，CCTA能更加准确地检测并更好地成像。因此，现代CT扫描或许可用于检测并量化高危斑块损伤。

高危斑块特征——体积大

横断面研究表明：体积较大的斑块与急性冠脉综合征诊断相关。对于非钙化斑块（NCP）的定量分析有助于危险分层，并提高CCTA预测心血管事件的分析价值。

PROSPECT试验是一项前瞻性、多中心的研究，是第一个同时也是最大的针对冠脉斑块的自然史研究，目的是评估易损斑块的自然进程，利用有创性的血管造影和血管内超声（IVUS）检测易损斑块。该研究共纳入697例ACS（急性冠脉综合征）患者，所有患者均接受灰阶IVUS及虚拟组织学IVUS（VH-IVUS）检查，以检测非罪犯病变。

随访3.4年后，发现IVUS结果提示狭窄面积≥70%( P <0.001)对未来心血管事件有很好的预测作用。CT具有亚毫米同质空间分辨率，且能够量化整体的冠脉斑块体积和分析斑块成分，血管内超声也具有类似的功能。

具有自动化软件的工具已经运用于斑块的定量与定性（见图2）。自动化的定量分析斑块能够提高CCTA在斑块分析上的可重现性，准确性与效率。斑块体积自动化三维重现在危险分层方面优于传统阅片。

图2 专用的自动化软件工具对斑块进行定性定量检测的例子

横向临床研究表明：ACS患者罪犯斑块的体积比稳定型心绞痛的患者更大 (SAP; 193 mm3 对104 mm3;P = 0.001)。对于不稳定型心绞痛的病人，CCTA检查发现，破裂的斑块的体积比没有破裂的斑块大（313 ± 356mm3 vs 118 ± 93 mm3; P <0.0001)，而且破裂斑块的低CT衰减面积（即斑块中富含脂质的部分）也比非破裂斑块大 (99 ± 161 mm3 vs 19 ± 18 mm3;P <0.0001) 。

而在患有胸痛和冠脉阻塞性病变的患者中，ACS患者与非ACS患者在造成狭窄的斑块尺寸方面，没有显著差异 (212 mm3 vs 171 mm3; P = 0.24)。值得注意的是，ACS患者非钙化斑块的体积却明显大于非ACS患者。

纵向临床研究显示：通过CCTA检测斑块体积可以有效地早期诊断未来的心血管事件。一项纳入1059例有稳定型胸痛的患者的回顾性研究显示：在27 ± 10个月的随访期间，冠脉斑块体积较大的患者更容易发展为ACS(134.9 ± 14.1 mm3 vs 57.8 ± 5.7 mm3; P <0.001)。

另外一项研究表明：除了检测临床危险因素和传统的CT阅片，半自动斑块定量分析技术也可以发挥诊断作用（包括钙分数，部分狭窄分数，病变程度和NCP数目）。与没有进展为ACS的患者相比较而言，进展为ACS的患者总斑块体积相对较大 (平均94 mm3 vs 29 mm3; P <0.001)，总NCP体积也相对较大(28 mm3 vs 4 mm3; P <0.001)。

一项前瞻性研究则表明：利用CCTA对非阻塞性NCP的体积进行检测，对后期的心血管事件具有很好的预测作用。

这项研究共纳入312例非ST段抬高型心肌梗死患者，都在进行冠脉血管造影之前接受过CCTA检查。其中，有23例患者在平均随访16个月之后发生冠脉事件，非阻塞性NCP的总量是心血管事件的独立影响因素，每增加100mm3的斑块总量就有1.18的危险比率。无论是冠脉钙化分数，还是钙化斑块体积，都与冠脉事件风险增加有关。

还有一个仅纳入32例患者的PROSPECT研究，患者都接受过CCTA检查，该亚组研究发现：在平均39个月的随访期间，后期发生心血管事件的患者的总冠脉粥样化斑块体积相对较大 (970 mm3 vs 811 mm3; P <0.01)。

虽然研究结果看起来比较满意，但想要将自动斑块定量分析投入临床使用，还需进一步提升检测软件的性能，使检测结果更加准确、可重复和高效。当然，即使没有使用软件工具，CCTA设备至少也要具备可再现的斑块评估功能。

高危斑块特征——低CT衰减

导致ACS的病变往往有一个富含脂质的巨大坏死中心，富含脂质的斑块与纤维成分为主的斑块在CT成像上有差别，利用这点可对ACS进行预测。

传统上来讲， CCTA根据有无钙化成分对斑块进行分类，从而分为钙化斑块，部分钙化斑块和非钙化斑块（NCP）。即使是早期多排螺旋CT技术（如20世纪90年代后期使用的4层CT）也可以鉴别钙化斑块成分与NCP成分。然而，根据CT衰减值将NCP分为富含脂质和纤维性病变仍然具有一定的难度。

一些研究者将CCTA斑块评估技术与临床参考标准联系起来，并发布了富含脂质斑块的平均低CT衰减值。呈现高CT衰减的NCP与纤维组织相关，而呈现低衰减的NCP则与坏死中心和纤维脂肪组织相关。

通过斑块像素CT值的直方图分析可知，与纤维成分为主的斑块相比较而言，富含脂质斑块大多处于低HU值像素区域。以上的观察结果在一个临床试验中得到验证，其显示：低于60HU的斑块像素的相关区域，可以准确地检测出富含脂质的动脉粥样硬化病变(敏感性, 73%; 特异性, 71%)。

此外，与稳定性病变相比较而言，光学相干断层扫描（OTC；为纤维帽的厚度测量和坏死富含脂质中心检测提供临床参考标准）可以识别TCFA（覆有薄层纤维帽的斑块）病变处为低CT衰减(35–45 HU vs 62–79 HU; P <0.001)。 然而， 不同的斑块类型，所对应的CT衰减值也不尽相同。

尽管纤维斑块和富含脂质斑块之间的平均密度存在差异，但是几乎所有的研究者都报道了大量的重叠密度，使得NCP的细分类广受质疑。另外，冠状动脉斑块的CT测量受到以下几个因素的影响，如相邻管腔内的碘化造影剂的浓度，斑块大小，图像噪点，管电压，层厚和重建滤波器。

因此，目前仅靠CT衰减来区分富含脂质型病变和纤维性病变仍然行不通。而新研发的自动斑块量化软件具有随意调节衰减阈值的功能，可以突破前文所提到的部分限制，进一步改善以CT衰减值为基础的斑块量化技术（见图2）。

尽管目前仅靠CT衰减值来检测残斑块仍面临着很多困难，但是低CT衰减所对应的富含脂质斑块的结果仍然得到证实。ACS患者身上发现低衰减值斑块（平均<30 HU）的概率高于SAP（稳定型心绞痛）患者 (79% vs 9%; P <0.0001)。

研究人员又将ACS患者的破裂纤维帽罪犯斑块与SAP患者的完整纤维帽斑块进行对比，低斑块衰减值仍然额定为<30 HU。结果发现，只有18%的稳定型斑块呈现低CT衰减，却有88%的破裂斑块呈现低CT衰减(P <0.001)。其他研究人员也发现类似的现象，ACS患者的NCP平均CT衰减值低于SAP患者 (40–86 HU versus 97–144 HU; P <0.01)。

欲利用CT对一整个斑块建立截断值数据库，以此对富含脂质斑块和纤维化冠脉粥样硬化斑块进行区分，仍然存在很多困难。然而，对CT衰减值波动的量化以及对低CT衰减区域的重点识别，可以帮助CCTA更加准确地检测出各种易损斑块。此外，ACS患者的罪犯斑块的平均CT衰减值明显低于SAP患者，提示低CT衰减可确定为高风险斑块的特征。

高危斑块特征——餐巾环征

一个关于造成同等狭窄程度的罪犯与非罪犯TCFA的组织病理学研究显示：只有纤维帽的厚度(OR 0.35; P <0.05)，坏死中心的大小 (OR 2.0; P <0.02) 是斑块破裂的独立预测因素。

一个由非有创性影像检查分层分析斑块性质的研究表明，坏死中心的大小以及巨噬细胞浸润可用于鉴别破裂斑块或TCFA与稳定型斑块。另外，仅凭大面积坏死中心(>3.5 mm2) 也能鉴别破裂斑块或TCFA与稳定斑块。80%的易损斑块坏死中心面积>1.0 mm2。

这些坏死中心的面积都超过CCTA的检测阈值，因此实现了通过检测有无大片坏死中心对冠脉斑块进行非有创性地风险分层。病灶中心低CT衰减提示可能存在富含脂质的巨大坏死中心。

在诱发ACS的斑块中以及PCI操作中发现的慢血流或无复流现象相关的斑块中均可见非钙化斑块的环状低衰减影。餐巾环征 (NRS)就是用来描述这种特定的斑块CT衰减模式。NRS可描述斑块的性质，根据如下两个特征，能被定义成非钙化斑块：与腔内相接的中心性低CT衰减病变，周围有环状稍高衰减斑块组织包绕（见图3）。

图3 横截面CT显示的冠脉斑块餐巾环征与点状钙化

有趣的是，NRS均可出现于平扫或体内对比增强的CT影像，提示该特征是大片坏死中心（中心低衰减）与纤维斑块组织（环状稍高衰减）对比的结果。然而临床研究发现，一些附加因素（如血管滋养管）可能影响NRS的发展。

NRS斑块坏死中心面积比非NRS斑块大两倍(平均 1.10 mm2 vs 0.46 mm2; P = 0.05)。在CT检查中，用NRS鉴定严重的冠脉斑块和覆有薄层纤维帽的斑块，特异性较高(分别是98.9% 和 94.1%)。

一个斑块衰减模式分析报告推荐使用斑块分类表，把非钙化斑块细分成同质性斑块和异质性斑块，把多层异质性斑块再细分成NRS和非NRS病变（见图4）。以往都是根据斑块钙化进行分类，模式分类对鉴别严重病变的诊断价值远比传统的方式高（受试者工作曲线的线下面积：0.761 vs 0.678; P <0.001）。临床调查发现，NRS检测TCFA或者ACS罪犯斑块有96–100%的特异性。

图4 CCTA下传统与基于衰减模式的斑块分类方案

在2个不同的临床研究中，纳入了由OCT确诊斑块的患者，相对于非TCFA斑块，NRS更常应用于检测TCFA(TCFA 44–65% vs 非-TCFA 4–16%; P <0.0001)。一个纳入895例患者、平均随访期为2.3年的前瞻性研究(HR 5.6; P <0.001)也表明，NRS能独立预测ACS事件(同正性重构和低CT衰减)。

NRS或许是大面积坏死斑块的特征性CT表现。然而，NRS的敏感度相对较低。因此，需要一个对不同斑块衰减模式的深入研究，以改善斑块分类表，提高其诊断价值，识别易损斑块。

高危斑块特征——正性重构

由于正性重构的作用，有破裂倾向的斑块不一定导致严重的管腔狭窄。

正性重构是指：在有冠脉粥样硬化的血管壁，当斑块持续增大，血管壁也会发生代偿性的增大，从而维持管腔内的有效面积。组织病理学研究显示：正性重构与丰富的巨噬细胞和激增的坏死中心有关。CCTA可以检测血管壁的外部以及管腔直径尺寸。重构指数的计算方法为：血管最大狭窄部分的的横截面面积除以近端和远端参照段的截面积的平均值。

目前，正性重构CCTA可视化普遍定义为重构指数的阈值≥1.1，而一些研究人员则在IVUS研究的基础上取≥1.05 或 >1.0作为临界点。自动化软件也使得重构指数的量化更加容易。

CCTA评估的重构指数与血管内超声所测量出来的重构指数密切相关。

组织病理学数据亦表明：结合CCTA和VH-IVUS（虚拟组织学血管内超声）检查，与正性重构的病变相比较而言，有正性重构的病变斑块体积更大，坏死中心更多，出现TCFA（覆有薄层纤维斑块）的概率更大。

此外，在2个关于CCTA和OTC（光学相干断层扫描）的对比研究中，OTC将斑块分为TCFA和非TCFA，TCFA病变的CT衍生重构指数高于非TCFA病变(1.14 vs 1.02, P <0.0001; 1.14 vs 0.95, P <0.0001)。部分学者认为，将1.08作为重构指数的阈值，可以更加准确地检测出TCFA病变。

一项纳入了38例ACS患者和33例SAP患者的研究表明：ACS患者的罪犯斑块与正性重构密切相关(87%)，但SAP患者则不然(12%; P <0.0001)。而且相对于其他的高危斑块CT特征（如低CT衰减和点状钙化斑），正性重构对鉴别诊断罪犯斑块的的价值更高(敏感性87%; 特异性88%)。

其他几个横断面CCTA研究还发现，ACS患者的重构指数高于SAP患者(1.14–1.6 vs 0.9–1.2; P = 0.001–0.04)。另一个随访期为27 ± 10个月的临床研究发现，斑块的正性重构和/或低CT衰减斑块是ACS的独立预测因素(HR 22.8; 95% CI 6.9–75.2; P <0.001)。

PROSPECT试验也表明：有这些高危CT特征之一的患者中，五分之一的患者在1-3年内会出现不良的心血管事件，由VH-IVUS检测出的有3个高危斑块特征的患者也有类似的发病率。

虽然通过CCTA可以准确地计算重构指数，但是实际的CCTA图像评估仍较为保守，首选1.1作为重构指数阈值。

高危斑块特征——点状钙化

钙化现象广泛存在于严重的冠脉粥样硬化斑块。冠脉钙化与斑块体积密切相关，意味着临床预后差。然而，钙化对斑块不稳定性的影响却是众说纷纭。

在心源性猝死的患者身上，通过组织病理学检查可以发现，大多数急性破裂的斑块都有钙化的现象，但大约三分之二都只有CT无法检测到的微小钙化。

一系列血管内超声（IVUS）研究发现，钙化严重的斑块在临床上处于非活动状态，而点状钙化却有使稳定型心绞痛（SAP）患者病情恶化的倾向。此外，点状钙化也与急性冠脉综合征（ACS）患者的罪犯斑块有关。

通过CCTA，可以看到点状钙化是非钙化斑块组织包绕下的高密度 (>130 HU) 小成分。传统上，所谓“点状”的临界定义是CCTA视野下<3 mm的小钙化物质。如今，点状钙化又被进一步细分为小型(<1 mm)、中型(1–3 mm)和大型(>3 mm)钙化。VH-IVUS检查发现的易损斑块特征与小型点状钙化密切相关。

此外，多个纳入了ACS和SAP患者的横断面研究发现，点状钙化与ACS罪犯病变有关。然而，目前学术界的相关研究结果差异较大，难以确定点状钙化与斑块破裂有关。学术界普遍认为微小钙化可作为不稳定型冠心病的常用检测指标，随着CT技术的提升，微小钙化在CT上显影也有望成为现实。

斑块的功能特征

尽管理论上认为斑块形成的危险因素（包括吸烟，高胆固醇，高血压，和胰岛素抵抗）对整个血管床都有影响，但是在冠脉的某些特殊部位（如分叉血管外壁，侧分支，动脉内弯处）干扰了血流的正常流动，导致斑块形成。

此外，如血管内皮剪切力（ESS）之类的血流动力学因素也促进了动脉粥样硬化斑块的定植和演变。低ESS促进动脉粥样硬化的氛围和高风险的斑块形成，而在狭窄的易损斑块部位，高ESS又会加剧纤维帽的不稳定性，促进斑块破裂。在上世纪90年代初，尸检报告显示，超过三分之二的梗死是从非梗阻性病变演变而来（即病变小于管腔的70％） 。

然而，如今组织病理学研究结果也开始质疑这些结论，大部分罪犯病变似乎也可以引起阻塞性的管腔狭窄（70%的斑块破裂病例发现>75%的管腔狭窄），尤其是在纤维帽破裂前斑块形成的晚期阶段。

再结合相关证据表明，患者有缺血性病变提示预后不良。实际上，可能是由于血流储备分数异常，引起血流动力学紊乱以及剪切力改变，最终导致斑块易损性增加。

目前，有创性FFR检查仍是诊断缺血性病变的金标准，而综合ESS和FFR的检查结果，或许可以作为用于检测斑块易损性的新方法（见图1）。计算流体动力学（CFD）的发展已经实现了在三维成像的冠脉树中，模拟冠脉血流和基于压力的度量。如果将CFD的数据补充到标配的CCTA数据集，ESS- CT和FFR - CT的冠状动脉图也可以通过计算得知。

血管内皮剪切力的CT检查

血管内皮剪切力（ESS）是指血流经过动脉壁与血管内皮摩擦产生的切线力。在冠状动脉低速血流段和乱流或湍流段，即ESS低的地方，内皮细胞启动促粥样硬化的基因表达。持续的低ESS可减少一氧化氮（NO）的生成，增加LDL的吸收，加速内皮细胞凋亡，引起局部氧化应激和炎症反应，从而介导粥样内皮表型，导致高危病灶的形成。

相比之下，在层流的直动脉段，ESS随生理结构的变化而变化，内皮细胞表达粥样保护基因，维持斑块稳定。然而，斑块狭窄部位的高剪切力会启动病理生理学程序，使斑块稳定性降低并破裂。

糖尿病猪冠脉血管内超声研究表明，大部分易损斑块发生在持续低ESS的血管段。并且，基线上低ESS的程度与高危斑块的严重程度密切相关。另一个动物研究显示血脂异常和低ESS对易损斑块的发展有协同作用，从而明确低ESS可促进冠脉粥样斑块的进展与易损性。

人类史上第一个VH-IVUS自然史研究收录了20个非梗阻性CAD（冠状动脉疾病）患者，评估他们的冠脉左前降支，随访期为6个月。结果发现低ESS段的进展增加了斑块面积、坏死中心和缩窄重构，而高ESS段形成更大的坏死中心、纤维和纤维脂肪组织形成、过度重构，提示向更易损伤的斑块类型转变。

这些观察突出了低